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醫藥行業研發和質量相關政策分析

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【摘要】:
醫藥行業作為關系到民生的重要行業,為了促進醫藥行業的健康發展,對研發、制造、流通的各個環節,近幾年來政府進行大刀闊斧的改革。鼓勵研發創新、強化質量監管,已經逐步上升為醫藥行業的國家戰略。

醫藥行業研發和質量相關政策分析

 


 

作者:正略咨詢醫藥行業研究課題組

組長:余義、秦檀

副組長:郭振華、盧兆弘

組員:王旭、陳盼、李恒、季磊、高慧孟、李唯

指導專家: 趙家俊、付百航、李必峰、平浩

 

醫藥行業作為關系到民生的重要行業,為了促進醫藥行業的健康發展,對研發、制造、流通的各個環節,近幾年來政府進行大刀闊斧的改革。鼓勵研發創新、強化質量監管,已經逐步上升為醫藥行業的國家戰略。

 

 

就醫藥研發和制造而言,我國創新藥的研發能力較為薄弱,占主要部分的還是仿制藥。同時我國仿制藥的質量參差不齊,以往,相比起加強研發和提高質量,有的藥企更愿意通過營銷去增加市場份額。結果,在這樣的狀況下,容易形成經濟學上所說的“劣幣驅逐良幣”。

 

因此,要規范我國的醫藥行業,加強監管,鼓勵形成良性競爭的循環,需要多個政策形成組合拳,從根上去進行治理。醫藥行業近期政策頻出,本文將選取MAH制度和“一致性評價”政策,這2個與研發和質量相關的重要政策進行分析解讀。

 

01MAH制度

 

 

MAH制度,全稱為“Marketing Authorization Holder”,中文名稱為藥品上市許可持有人制度(下文統一簡稱為MAH制度)。實施MAH制度,意味著上市許可證和生產許可證相互獨立,上市許可證持有人(如果自己有生產資質)可以選擇自行生產,也可以選擇委托給有生產資質的企業進行生產。

 

我國的MAH制度早在2015年11月開始在全國10個省市進行試點。2017年10月23日,國家食品藥品監督管理總局(下文統一簡稱為CFDA)公布了《中華人民共和國藥品管理法修正案(草案征求意見稿)》,作為第一點修正,即為在總則之后增加了第五條規定:“國家實行藥品上市許可持有人制度,藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質量可控承擔法律責任。”

 

01

政策背景

 

我國藥品管理法確立的藥品上市許可由生產企業持有的制度,屬于計劃經濟時代的產物。當時由于生產力水平的限制,藥品研發創新能力不足,企業主要是生產仿制藥,因此藥品管理的重點在生產環節。而當時有能力有資質進行藥品研制的主體基本是國有企業,國有藥企研發和生產合一,因此注冊申請人和生產企業捆綁是符合當時社會條件的。

 

然后隨著我國進行市場經濟的發展,這一制度已嚴重限制了藥品產業的分工與協作,浪費了大量的社會資源。目前的狀況是,一方面傳統制藥企業各自為戰,產能的冗余、品質的落后、品種的重復,成為制約中國制藥企業往前發展的重要因素;另一方面,創新藥企研發成果轉換困難,動力不足,創新水平不高,中國想要在制藥領域快速趕超,就必須解決這些問題。

 

因此,為了鼓勵藥物創新、優化資源配置、強化全程管理、推動管理創新,政府出臺了相關的政策對MAH制度開展試點工作。

 

02

政策分析

 

該政策的觀察角度可以分為兩個:從藥品注冊申請人和生產企業的關系看,以及從藥品上市許可涉及的各環節主體看。

 

從藥品注冊申請人與生產企業的關系看來看,目前國際上主要分為兩種制度:一是分離制。在分離制下,藥品注冊申請人和生產企業可以是不同的主體,在注冊申請人取得上市許可后,成為該藥品上市許可持有人。而持有人可以自己從事藥品生產、銷售,也可以委托其他企業進行藥品生產、銷售,同時,持有人對藥品質量的全生命周期負責。二是捆綁制。藥品注冊申請人必須同時是藥品生產企業。也就是說,假如申請人是研發企業或機構,則必須與生產企業一起作為共同申請人進行聯合申報。當然,也存在所謂的“隱形持有人”,指的是,一些機構或者個人,或者持有藥品生產技術,或者擁有藥品銷售渠道,于是選擇規避政策,與生產企業私下達成協議,由生產企業去為機構或者個人獲取藥品批準文號,委托企業進行生產。我國藥品管理法所確定的制度即是這種“捆綁式”制度。在這種制度安排下,研發單位作為申請人與生產企業共同持有批準文號或者研發單位作為批準文號的隱形持有人,存在著產權模糊、責任不清的突出問題,尤其是隱形持有人的狀態下,發生質量安全事故和產生利益分配糾紛,將會成為非常棘手的問題。

 

從藥品上市許可涉及的各環節主體關系看,國際上也主要有兩種制度:

 

1.統一制,即由一個責任主體對藥品質量全生命周期進行統一的閉環管理,也就是我們所說的持有人制度。

 

2.分散制,即由多個主體對藥品的研制、生產、銷售等活動進行分段式管理,每個主體對相關環節的風險防控承擔責任。我國目前藥品管理法確定的制度就屬于分散式制度。

 

持有人制度的核心詞是“持有人”。只有“持有人”的制度,才能涵蓋藥品質量的全生命周期,包括藥品研制、生產、經營、使用全過程。藥品上市許可持有人可以自行生產藥品,也可以委托藥品生產企業生產。

 

自行生產或自行經營藥品都需要相關的資質,也就是說藥品上市許可持有人必須擁有GMP證和GSP證才可以自行生產或自行經營。委托生產則需要委托符合條件的藥品生產企業,并與其簽訂委托協議和質量協議。

 

委托經營的,則需要委托符合條件的藥品經營企業,并與其簽訂委托協議。涉及委托儲存、運輸藥品的,藥品上市許可持有人需要對受托方的質量保障能力和風險管理能力進行評估,與其簽訂委托協議,明確藥品質量責任、操作規程等內容,并對受托方進行監督。然而委托協議和質量協議應如何制訂,哪些條款必須在協議上體現,暫無固定模版。

 

此外“修訂稿”還明確了藥品上市許可持有人不得通過藥品網絡銷售第三方平臺直接銷售處方藥。

 

03

企業應對分析

 

1.研發公司:對于純研發的公司而言,在MAH制度之前主要是靠賣臨床批件來進行營利,基本上賣了之后就不需要再管。

 

但是在實施MAH制度之后,將要求上市許可持有人對于藥品的全生命周期進行負責。

 

即使是藥品生產環節的責任導致最終出現問題,也會首先對許可證持有人,也就是研發公司進行追責,而后研發公司再向生產企業進行追責。

 

因此研發公司需要組建強大的質量管理部門,從研發設計,到放大轉移,到生產,再到流通的各個環節進行監管。同時研發公司也需要對生產企業進行篩選,確保被委托的對象擁有健全的生產體系。

 

2.大型綜合醫藥企業:MAH制度實施之前,大型綜合醫藥企業的新產品有可能來自向研發企業買臨床批件,或者自主研發。而在新制度實施之后,需要企業進行戰略考量,有兩條戰略路線可以選擇:

 

路線一是選擇強化自主研發,委托其他生產企業進行代工,減少自建廠房和生產線的成本,此路線意味著主要將作為更多藥品的持有人,參照純研發的企業,需要建立強有力的質管部門和管理體系,從研發開始就要對質量進行重點監控;

 

路線二是裁減自主研發,重點強化生產管理水平,強化、做大生產,發展成為國內外一流的代工企業,此路線同樣需要強化質量管理,另外也可能需要采取包括加強自動化及信息化建設、減少冗余人員等方式降低成本和提升效能,但方式建議循序漸進,不應過于倉促和激進。

 

3.無研發能力的中小型生產企業:存在并擁有生產批件一般是由于歷史原因,在MAH之后,將面臨更殘酷的競爭,因此此類型企業需要加強自己的生產管理水平,實行精益化生產,保證質量的同時,成本是關鍵。

 

相比起大型企業,中小型生產企業進行改革的阻力一般會更小,決策鏈條也更短,應該提前對政策進行分析、預判,并迅速采取行動,以圖占得先機。

 

 

02藥品一致性評價

 

 

藥物一致性評價,是《國家藥品安全“十二五”規劃》中的一項藥品質量要求,根據該要求,仿制藥的質量和療效應達到一致的水平。具體是指對已經批準上市的仿制藥,根據與原研藥品質量和療效一致的原則,分期分批進行質量一致性評價。

 

01

政策背景

 

根據前文所提的目前中國醫藥行業的現狀,有人將一致性評價視作這是我國在補歷史的課。其實,不僅中國,曾經發達國家如美國、日本也曾經花費不少時間去推進已上市仿制藥的一致性評價工作。

 

眾所周知,中國是“仿制藥大國”,同時也是全球增長最快的醫藥市場。截止2017年底,全國共有原料藥和制劑生產企業4376家,截至2017年11月底,全國共有藥品經營許可證持證企業47.2萬家,其中批發企業1.3萬家;零售連鎖企業5409家,零售連鎖企業門店22.9萬家;零售藥店22.5萬家。目前藥品批文接近19萬,但是當中超過95%都是仿制藥,2017年仿制藥的市場規模達到5000億元,約占世界制藥份額10%。

 

但是如此龐大的市場下,仿制藥充斥的是低水平的仿制和低價惡性競爭,藥品大量的成本在營銷上,結果導致的是普通消費者遭遇的就是“高藥價”和“低質量”的雙疊加;為了解決仿制藥的質量問題,CFDA祭出了一致性評價的寶劍。

 

02

政策分析

 

“國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見(國辦發〔2016〕8號):“化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥,凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的,均須開展一致性評價。國家基本藥物目錄(2012年版)中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑,應在2018年底前完成一致性評價,其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種,應在2021年底前完成一致性評價;逾期未完成的,不予再注冊。化學藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥,自首家品種通過一致性評價后,其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價;逾期未完成的,不予再注冊。”

 

關于一致性評價,基本的流程要求可以以下圖1進行參考:

   


圖1:藥品一致性評價流程

 

在堅持標準不降低的情況下,其實CFDA一直在更新細則,包括品類、參比制劑等。

 

關于細則,本文不做過多的探討。但需要探討的事,到底花大價錢去做一致性評價到底是否值得。反對的聲音表示,只要不是“289”品種(289個基本藥物),不會被強制注銷,還可以一直做到2021年。

 

其實這樣的聲音有一定的道理,企業本質是追求利潤的,這其實是首先是基于投入/產出比去計算的一個結果,如果本來這個仿制藥就不是本企業的重點產品,自然沒有必要投入去進行一致性評價。而假如該產品是企業的重點產品,即使不在“289”名單中,也應該抓緊進行一致性評價的申報。

 

因為,一致性評價基本意味著一張入場券,要贏得仿制藥領域下半場的競爭先要拿到入場券,否則將被淘汰出局。

 

根據《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》,通過一致性評價將獲得以下優待:

 

1.醫保支持,優先采購:通過一致性評價的藥品品種,在醫保支付方面予以適當支持,醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用。

 

2.市場準入,排他采購:同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的,在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。

 

3.政府支持,資金投資:通過一致性評價藥品生產企業的技術改造,在符合有關條件的情況下,可以申請中央基建投資、產業基金等資金支持。截至目前,已經有十多個省市發布公告稱對通過(或視同通過)一致性評價的仿制藥,給予 “直接掛網”采購待遇,甚至還有幾十上百萬的現金獎勵。

 

因此,總體而言,對于藥企而言,自身重點的仿制藥品種還是需要通過一致性評價。可以預見,在一致性評價和集中采購的推動下,醫藥市場的集中度會越來越高,實力較弱的企業會逐漸被淘汰,而希望在市場中贏得競爭的企業,一致性評價就是一個機會,有必要通過一致性評價,迅速占領市場并拉開與其它企業的差距。

  

03

企業應對分析

 

需要首先重點強調的是,一致性評價是作為醫改的重要配套政策,同時也是藥品注冊改革的關鍵環節,已上升到國家戰略高度,企業應該意識到國家堅定推動的決心。

 

一致性評價總體思路如下:篩選品種,梳理優先度;選好參比制劑;加強企業內跨部門的協調;充分利用外部資源;爭奪臨床資源和受試者資源;根據國家政策的變化進行調整;重視一致性評價技術轉移,確保產品生命周期內質量一致。

 

1.篩選品種,梳理優先度:首先第一步需要按是否在產、是否“289目錄”品種、國內銷售情況、近3年銷售額、各品種在國內批準文號數量、獨家劑型、參比制劑是否明確等進行分類。其中可以直接放棄掉無生產許可且不具備生產條件的品種,突出未來市場前景廣闊的重點品種;

 

2.選好參比制劑:參比制劑選擇正確與否至關重要,如果參比制劑選擇錯誤,有可能會造成前期的藥學研究和生物等效性研究浪費,需要重新進行,將給企業帶來重大損失;

 

3.加強企業內跨部門的協調:可以參考以高管擔任組長,以研發為核心部門,生產部門、質量部門、銷售部門、倉儲部門等其他相關部門組成的跨部門的工作組,提升溝通交流質量和效率,提升一致性評價工作效率,定期匯報進度和解決存在各種問題;

 

4.充分利用外部資源:為了加快評價進程,采用內外結合,除了部分品種,其他都可以考慮利用外部資源,外部資源主要包括藥學委托單位、臨床醫院、生物樣本測試單位、數據管理單位、CRO組織單位;

 

5.爭奪臨床資源和受試者資源:在未來的數年里,需要開展一致性評價的批文數量可能多達幾萬件,臨床資源爭奪將逐漸達到白熱化。因此提前布局,提前選好臨床機構。預BE可以先在已備案醫院進行,以加快推進生物等效性試驗研發進程。正式生物等效性試驗還是在成熟的機構中進行,更好確保生物等效性試驗的研發質量和速度;

 

6.根據國家政策的變化進行調整:如上文提到,一致性評價的相關政策會不斷進行調整和完善,因而需要密切留意,根據變化自行進行調整;

 

7.重視一致性評價技術轉移,確保產品生命周期內質量一致:由于幾乎所有品種的處方工藝都要重新進行研究,因此難度不會比新仿制藥難度小,需要達到最嚴格的標準要求。不僅體外質量一致,體內也需要生效。同時建立適合產業化的生產工藝、并且保證產品的穩定性和批間均一性,生命周期內一致。

 

最后,作為強監管行業里面的企業,藥企需要根據政策的變化迅速調整,在變革中求生存,繼而謀求更大的發展。根據政策變化的本身需要調整的不只是臨時的、戰術層面的事情,而甚至是需要在企業戰略、組織架構、部門職責、流程、人力資源等各個層面的規劃、設置都需要進行優化和調整,從根基上去提升,不但讓企業不被變化所擊潰,還能讓企業利用變化去超越并拉開和競爭對手的距離。

 

這,應該是每一優秀企業應對變化的態度和做法。

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